慢性乙肝研究
报送单位:复旦大学 推荐单位:复旦大学

产生时间:1985-至今

支撑项目(平台):医学分子病毒学教育部重点实验室、卫健委医学分子病毒学重点实验室

参与单位:复旦大学

所属学科:基础医学

主要贡献者:闻玉梅、袁正宏

成就简介:基于乙肝治疗性疫苗基础研究与临床实践,根据临床新问题,应用新技术,立足机理研究,创新性发现乙肝表面抗原持续分泌的关键机制和靶点,干扰素新的作用,为干扰素治疗提出新思路,设计了治疗乙肝患者的新策略。

目前全球仍有2.5亿乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染者,我国约9300万,每年有近百万新病例发生。虽然目前抗病毒药及干扰素有一定疗效,但停药后病毒反跳,难以治愈。分析其主要机理是乙肝表面抗原 ( HBsAg)持续大量分泌的致病作用,以及病毒环状基因组(cccDNA)潜伏在肝细胞内,药物等无法清除。医学分子病毒学实验室团队自1995 年起就以HBsAg为对象设计逆转机体对HBV的免疫耐受,创新性地组建成抗原抗体复合物型的治疗性乙肝疫苗,通过复合物的Fc段将HBsAg导入抗原呈递细胞,启动患者主动免疫应答,(Lancet 345:1575 )。经过800余名患者临床研究,现已进入IIIB临床研究。这一策略已被国际学者认可及引用(Immunity,2017)。针对慢性乙肝临床治疗难以清除HBsAg的难题,团队发现了HBsAg持续分泌的关键分子机制和靶点: 发现HBsAg通过劫持细胞的亲环素A(CypA)得以持续分泌,并通过诱导利用细胞自噬机制,促进病毒包装和HBsAg分泌;揭示了HBsAg 可影响IL-12, IFN-α等抗病毒关键细胞因子的作用并影响TLRs信号通路,导致免疫损伤的机制。(J Virol, 2011 (IF=5.402, 被引107次,J Virol, 2010 (IF=5.189, 被引40次)。提拱了针对降低HBsAg水平,联合治疗乙肝患者的新策略。针对干扰素治疗慢乙肝患者疗效有限的问题,本团队发现乙肝病毒的多聚酶蛋白(Pol)可拮抗干扰素的诱生通路,阻碍JAK/STAT介导的干扰素信号通路,从而显著影响干扰素疗效。(Hepatology, 2013 IF=12.003, 被引56次)(J Virol, 2015(IF=4.606, 被引47次)。证明抑制病毒将有利于发挥干扰素的治疗作用。 此外,本团队发现外泌体 (Exosome)通过细胞间传递介导干扰素抗病毒作用。(Nat Immunol, 2013 (IF=24.973, 被引165次)这一全新作用,不仅为组建新型干扰素并提高干扰素的疗效奠定了基础,还对天然免疫对抗病原体开辟了新的认识。以上研究共发表论文40篇,其中8篇代表性论文IF≈68(总他引=610)。获得了国际学术界的高度认可, 有包括<自然免疫综述>发表专题评述,拉斯克奖获得者Rice教授高度评价, 以及Cell, Nature, Science 等杂志论文引用。相关成果获得授权专利:IFN-α处理细胞所分泌外体在制备抑制肝炎病毒药物中的应用;一种高效复制的人乙型肝炎病毒重组载体及其应用。(可特异性传递抗病毒分子,已提供国内外20余家研究组使用)。另构建了可特异靶向cccDNA抑制HBsAg表达的工程核酶( 同行评议:概念上验证了基于TALEN等的工程核酶可有效靶向HBV 表面抗原及cccDNA,进而取得清除HBV的效果)。 相关成果2012年、2014年两度获得教育部自然科学一等奖。

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