他汀类药物不对称工业合成
报送单位:复旦大学 推荐单位:复旦大学

支撑项目(平台):上海市手性药物工业不对称催化工程技术研究中心

参与单位:复旦大学

所属学科:化学

主要贡献者:陈芬儿

成就简介:他汀类药物是全球使用最广范、有效的一类降血脂药物,可显著降低心脑血管疾病风险。我们历经十余年研究,建立了3个他汀类药物的通用生产新工艺。该工艺已转让至江西博雅生物进行实施,产生了显著的经济、社会效益。

缺血性心脑血管疾病严重危害人类健康。全球每年约有1500万人死于缺血性心脑血管疾病,占全球死亡总人数的30%,我国每年死亡人高达250万人。已成为人类健康的头号杀手。降血脂治疗是预防缺血性心脑血管疾病最重要手段。他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂可有效阻断体内内源性胆固醇合成,可有效降低心脑血管疾病的风险,疗效确切,副作用小,是全球临床使用最广范、最有效的一类降血脂药物。现已有7个他汀类药物上市,其中阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙和匹伐他汀钙三个药物被誉为“超级他汀”,全球年销售额达100亿美元以上。该类原料药工业生产的核心是构建具有两个立体中心的他汀侧链,其焦点和难点为建立C-3和C-5两个立体中心,即顺式-1,3-二醇结构片段。目前,国内外一直采用的生产工艺使用化学动力学拆分构建C-5立体中心,再经Narasaka-Prasad非对映选择性还原(Et2OBMe/NaBH4/THF,-78oC)构建C-3立体中心,该工艺反应条件苛刻、效率低、环境污染严重,成本高。我们历经十余年研究,开发了一种以底物诱导高非对映选择性溴环化构建顺式-1,3-二醇的核心技术,实现了他汀类原料药立体中心的简便构建,并依托该核心在国际上建立一条他汀类原料药(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀)三个品种的不对称催化通用生产新工艺。该工艺原料易得、各步反应条件温和、操作简便。该工艺与国内外普遍采用的传统拆分工艺相比,原料成本可下降80%以上,且三废污染大幅下降,其经济技术指标具有明显的优越性。

他汀生产车间

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