靶向基因编辑技术建立雷特综合征猴模型2017年5月18日国际顶级期刊《Cell》发表了昆明理工大学、云南中科灵长类生物医学重点实验室季维智，陈永昌团队和同济大学医学院孙毅团队，运用TALEN技术开展食蟹猴瑞特综合征（Rettsyndrome，RTT）模型的研究。RTT是属于自闭症谱系范畴的神经发育性疾病，通常导致男性胎儿在胚胎期流产，而患病的女孩在出生后6-18个月开始表现语言能力丧失、睡眠质量差、社交和认知障碍、大脑发育变缓、心电图异常、运动能力异常等综合症状。定位于X染色体上的MECP2基因突变是这一疾病的病因。缺乏理想的动物模型是对其目前还没有治愈RTT的方法。之前的小鼠模型与临床患者存在较大差异，难以利用这些模型推动致病机理研究深入了解及新的治疗方法的研发的关键原因。由于非人灵长类（如猕猴和食蟹猴）与人类具有高度相似的遗传背景及大脑结构，是开展脑发育及神经系统疾病最理想的实验动物。为了建立RTT猴模型，昆明理工大学、云南省灵长类生物医学重点实验室和同济大学医学院等研究人员经过一年多的研究，于2014年初最早报道了利用靶向基因编辑方法TALEN成功编辑MECP2基因的猴模型研究进展，相关结果发表在《Cell stem cell》杂志上，这是世界上首次成功编辑灵长类MECP2基因。本次在《Cell》的报道，不同于啮齿类模型，基因突变MECP2的小猴表现出非常类似临床患者的一系列病理和行为学特征，如雄性胎儿在胚胎期均流产，转录组分析发现基因表达及调控网络与临床患者类似，雌性动物存在睡眠障碍、主动社交显著减少、刻板行为增加、脑发育异常等；眼动跟踪（灵长类具有的高级认知能力）模式也与人类相似。这是首次利用非人灵长类对RTT从行为模式，病理发生及其机制的较系统研究，不仅证明非人灵长类在神经系统疾病研究较啮齿类有无法比拟的又是，而且对未来更深入地开展RTT发病机理研究和治疗将产生深刻影响。首次获得具有嵌合能力的灵长类胚胎干细胞通过改善干细胞的培养条件，季维智院士团队第一次在世界上分离和建立了能够产生嵌合体猴的食蟹猴胚胎干细胞。这些干细胞具有小鼠干细胞的生长特性和细胞形态。当这些naive干细胞通过显微注射的方法注射到猴子的早期桑葚胚胎，能够整合和嵌合到猴子胚胎里面，并分化为机体内的各种组织细胞以及生殖细胞。研究结果发表于《Cell Stem Cell》（Cell stem cell. 2014;14(3):323-328）。建立具有全能型的干细胞并产生嵌合体动物，具有重大的科学和应用价值：1）为建立灵长类（包括人）PSCs的鉴定标准和理解Naive特性提供了研究材料和技术平台；通过猴Naive PSCs和无嵌合能力的Primed PSCs的基因表达谱、表观遗传学以及组蛋白学等方面的差异比较分析，能筛选出灵长类PSCs的分子标记物，建立包括人在内的灵长类PSCs的多能性鉴定标准和评价体系，促进干细胞的标准化生产和功能细胞的定向分化，推动干细胞进入临床；2）可以实现对体内组织器官的再生，为最终体内再生功能器官用于病人器官移植提供重要的研究基础；3）结合基因定向修饰技术，为建立人类特定疾病的具有完全遗传背景的非人灵长类动物模型。