奥美拉唑系列产品产业化与国际化的关键技术开发
完成单位:沈阳药科大学

支撑项目(平台):基于靶点的药物设计研究教育部重点实验室

参与单位:辽宁省教育厅

所属学科:药学

主要贡献者:程卯生、宋伟国、刘新泳、严守升、何英俊

成就简介:沈阳药科大学完成国内首仿奥美拉唑的基础上,寿光富康进行了工艺技术革新,规模化生产,技术水平和产品质量达到国际领先。近三年已累计实现销售收入60亿元,实现利税16亿元。2015年获得国家科技进步二等奖。

       项目针对奥美拉唑系列产品产业化中原料药合成工艺繁杂、污染严重;产品收率低,杂质去除困难;原料药晶型呈多态性,易转晶和降解;制剂质量标准低,临床毒副作用大;极小微丸产业化难,难以形成高端制剂进入欧美国际市场等问题,创建了原料药绿色合成、结晶产业化关键技术以及与国际接轨的创新制剂技术。
     1. 原料药绿色合成、结晶产业化关键技术根据亚砜类化合物的结构特点及空间效应本项目创建乙酰丙酮氧钒和双氧水催化制备奥美拉唑新技术,同时发明新型手性大环金属配合物催化剂不对称氧化埃索美拉唑新方法,实现了原料药的高效合成;采用叠缩工艺,应用DMAP催化,实现关键中间体乙酰化、重排、水解三步反应一釜完成,减少分离纯化步骤;开发硝酸/有机相硝化技术,杜绝浓硫酸使用,解决了硝化尾气的回收利用难题,实现了中间体硝化技术绿色化;创新性应用催化转移加氢纯化结晶新工艺,将副产物还原为产品,提高产品纯度,精制收率提高15%;创立了初级成核和二次成核混合结晶法取代传统初级成核结晶法,解决了共结晶杂质和溶剂残留难题,研制出高纯度稳定的B晶型奥美拉唑,突破了国外晶型专利的封锁。
      2. 与国际接轨的创新制剂技术通过对极小微丸及隔膜材料物理特性研究,本项目集成创新了切线喷/起母造粒技术、流化床喷枪技术、抗粘/抗静电技术,在国内首先实现极小微丸的产业化,同时发明了肠溶微丸隔膜包衣技术,首次应用玉米朊作为奥美拉唑等酸不稳定类药物的微丸隔膜材料,提高了产品稳定性,以上技术创新与应用对行业内同类产品的生产加工具有很高的借鉴意义。  
      3.应用推广情况通过以上创新技术的应用,建成了国内唯一九步化学反应的大釜化(20000L反应釜)连续化、全自动化控制、密闭的生产线,实现了尾气、反应溶剂的充分回收和再利用,保证了安全、环保生产,劳动生产率提高10倍以上。奥美拉唑肠溶胶囊国内首家获得欧盟cGMP证书,奥美拉唑原料药国内独家通过美国FDA认证,奥美拉唑肠溶微丸国内独家通过澳大利亚的TGA认证,产品进入欧美等市场,实现了奥美拉唑系列产品从原料药到制剂的高端国际化。奥美拉唑系列产品相关制剂已在我国1万多家医院应用。与同质进口产品相比,价格下降90%,为政府和患者节约医药费用超过300亿元。
      该项目获得相专利10项,近三年已累计实现销售收入60亿元,实现利税16亿元。先后获得两个省级科技进步一等奖,   获得2015年获得国家科技进步二等奖。

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