超高效高选择性氢化在药物绿色合成中的应用
完成单位:南方科技大学

支撑项目(平台):深圳市孔雀计划药物绿色合成团队

参与单位:广东省教育厅

所属学科:化学

主要贡献者:张绪穆

成就简介:张绪穆教授在1998年发表了首次将三齿配体应用于简单酮不对称氢化的文章,这一设想产生了一系列超高效的三齿配体(f-amphox、f-amphol、f-ampha、f-amphamide等)和氢化催化剂,这项重大科学前沿创新可以应用于重大药物孟鲁斯特、衣泽替米贝等的绿色合成中。有望取得巨大的经济和环境效益。

催化氢化是最重要的药物绿色合成技术之一,配体和催化剂是催化氢化的核心,超高效(转化数大于百万)高选择性不对称氢化是药物绿色合成的关键共性技术,原创的三齿手性配体的发展和应用为该领域带来了革命性的变革,对化学学科的发展具有历史性意义。2001年的诺贝尔化学奖被授予给了Knowles和Noyori以表彰他们在不对称氢化领域做出的突出贡献。早在1998年张绪穆教授就在国际上首次提出了将三齿配体应用于简单酮氢化的概念,设计合成了ambox,其在简单酮的不对称转移氢化中,表现出优异的对映选择性[1]。在2010年又成功将该类配体应用到了简单酮的直接氢化中,也取得了优异的对映选择性[2]。但是,催化效率的问题一直没有得到很好的解决(Scheme 1)。 2016年,张绪穆教授创造性将二茂铁骨架引入到三齿配体中,设计合成了新型的f-amphox配体,发现其在简单酮的氢化中表现出超高的活性和对映选择性(>1,000,000 TON, 99% ee),二茂铁骨架的引入不仅增加了配体的活性和选择性,也使得配体更容易合成和修饰(Scheme 2)[3]。和Noyori的催化体系相比,f-amphox具有以下特点:a)形成的铱催化剂异常稳定 b)具有超高的反应活性 c)配位饱和,有效的阻止了产物的抑制作用。f-amphox对碱的容忍性更好,具有更高的催化效率,适用于带有配位杂原子的底物(Scheme 3)。因此,这是继2001年诺奖工作之后的重大科学前沿创新和突破。在此工作基础上,张绪穆教授又开发出了f-amphol[4]、f-ampha[5]、f-amphamide[6]等配体[7],这些配体在简单酮的不对称氢化中都表现出超高的活性和对映选择性,但是它们在底物适用性、催化模式上又有一定的差别,提供了更大的选择空间(Scheme 4)。  这些三齿配体在官能团化的羰基化合物的不对称氢化中也表现出超高的催化效率和对映选择性,这些化合物包括α-羟基酮[8]、α-胺基酮[9]、α-酮酰胺[10-11]、α-卤代酮[12]、β-酮酸酯等[13-14] (Scheme 5). 这些三齿配体可以应用到重磅炸弹级药物(超10亿美金)孟鲁斯特、衣泽替米贝、克咗替尼的绿色合成当中,而Noyori催化体系不适用于这些底物(Schene 6)。除此之外,这些配体也可以应用到度洛西汀、氯吡格雷、苯福林、氯福林、贝那普利等药物的绿色合成当中(Schene 7)。目前已成立南科大占股的凯特立斯(深圳)有限公司,与深圳市三大药企信立泰、健康元和翰宇药业进行紧密合作。这些药物绿色合成领域关键技术的突破一定能够在中国制药行业实现成果转化并取得显著的经济效益。 发表论文情况:[1] Jiang, Y.; Jiang, Q.; Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 3817.[2] Li, W.; Hou, G.; Wang, C.; Jiang, Y.; Zhang, X. Chem. Commun., 2010, 46, 3979.[3] Wu, W.; Liu, S.; Duan, M.; Tan, X.; Chen, C.; Xie, Y.; Lan, Y.; Dong, X.-Q.; Zhang, X. Org. Lett. 2016, 18, 2938.[4] Yu, J.; Jiao, L.; Yang, Y.; Wu, W.; Xue, P.; Chung, L. W.; Dong, X.-Q.; Zhang, X. Org. Lett. 2017, 19, 690.[5] Yu, J.; Duan, M.; Wu, W.; Qi, X.; Xue, P.; Lan, Y.; Dong, X.-Q.; Zhang, X. Chem. Eur. J. 2017, 23, 970.[6] Liang, Z.; Yang, T.; Gu, G.; Dang, L.; Zhang, X. Chin. J. Chem. 2018, Ahead of Print.[7] Chen, G.-Q.; Lin, B.-J.; Huang, J.-M.; Zhao, L.-Y.; Chen, Q.-S.; Jia, S.-P.; Yin, Q.; Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 8064.[8] Wu, W.; Xie, Y.; Li, P.; Li, X.; Liu, Y.; Dong, X.-Q.; Zhang, X. Org. Chem. Front. 2017, 4, 555.[9] Wu, W.; You, C.; Yin, C.; Liu, Y.; Dong, X.-Q.; Zhang, X. Org. Lett. 2017, 19, 2548.[10] Gu, G.; Yang, T.; Yu, O.; Qian, H.; Wang, J.; Wen, J.; Dang, L.; Zhang, X. Org. Lett. 2017, 19, 5920. [11] Tian, D.; Li, C.; Gu, G.; Peng, H.; Zhang, X.; Tang, W. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 7176.[12] Yin, C.; Wu, W.; Hu, Y.; Tan, X.; You, C.; Liu, Y.; Chen, Z.; Dong, X.-Q.; Zhang, X. Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 2119.[13] Gu, G.; Yang, T.; Lu, J.; Wen, J.; Dang, L.; Zhang, X. Org. Chem. Front. 2018, 5, 1209.[14] Gu, G.; Lu, J.; Yu, O.;Wen, J.; Yin, Q.; Zhang, X. Org. Lett., 2018, 20, 1888.[15] Hu, Y.; Wu, W.; Dong, X.-Q.; Zhang, X. Org. Chem. Front. 2017, 4, 1499.[16] Hu, Y.; Yin, X.; Chen, Z.; Dong, X.-Q.; Zhang, X. Org. Chem. Front. 2018, 5, 2000.专利申请情况:1.         张绪穆, 梁志钦. 三齿氮膦配体与其配合物、及其在酮的不对称催化氢化中的应用[P]. 深圳凯特立斯科技有限公司, 2018, CN107722068.2.         张绪穆, 陈根强. 一种氧杂螺环PNN类型配体的合成与应用[P]. 深圳凯特立斯科技有限公司, 2018, 2018101292096.3.          张绪穆, 古国贤. 催化前手性α-酮酰胺合成手性α-羟基酰胺的方法[P]. 深圳凯特立斯科技有限公司, 2017, CN107417562.4.         张绪穆, 胡杨, 武卫龙, 董秀琴. 通过Ir/f-amphox催化α-氨基酮高效合成手性1,2-氨基醇的方法[P]. 武汉凯特立斯科技有限公司, 2017, CN 107021884.5.         张绪穆, 余建飞. 一种手性三齿膦胺酸配体及其在不对称催化反应中的应用[P]. 武汉凯特立斯科技有限公司, 2017, CN106632511A.6.         张绪穆, 余建飞. 一种手性三齿氮膦氧配体及其相关配体在不对称催化反应中的应用[P]. 湖北:2016, CN105732725A.7.         张绪穆. 一种手性三齿PNN配体及其在不对称氢化反应中的应用[P].湖北:2015, CN105153229.张绪穆,杨海龙. 一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法[P]. 湖北:2015, CN104892496A.

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